本文向您展示了八臂迷宮的技術細節(jié)，該迷宮通常與動物運動軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)結合使用，用于測量兩種記憶形式，即"參照記憶"和"工作記憶"。
八臂迷宮是如何工作的？
將嚙齒類動物（小鼠或大鼠）放置在中心隔間中，讓它們探索各個臂以尋找食物獎勵。在整個實驗過程中，動物們必須記住去過哪些臂區(qū)，以確保它們不會重復進入沒有食物獎勵的臂區(qū)。
迷宮的設計確保動物必須在每次探臂之后返回中心，因此每次都會出現相同的 8 個選項，之后它們必須記住已經做出的選擇。通過這種方式，八臂迷宮可以測量兩種形式的記憶，即"參照記憶"和"工作記憶"。
八臂迷宮的歷史和用法
八臂迷宮最初是由大衛(wèi)-奧爾頓（David S Olton）博士和羅伯特-薩繆爾森（Robert J Samuelson）博士于1976年設計的[1]，用于測試嚙齒類動物的參照記憶和工作記憶，以及模擬"序列學習"。
參照記憶&工作記憶
參照記憶是指回憶空間任務中"是什么"和"在哪里"相關信息的能力。因此，在八臂迷宮中，受試者利用參照記憶來記住他們在每個臂中發(fā)現了什么（終點有獎勵或無獎勵）。
工作記憶是用來描述臨時存儲此類信息的術語。工作記憶是在八臂迷宮等任務中使用的短暫、有限的信息儲存。
由于八臂迷宮的測試可以在一次測試中完成，也可以在快速連續(xù)進行的多次測試中完成，因此它是對參照記憶和工作記憶的有效測試。
使用八臂迷宮進行各種記憶測試
八臂迷宮已被廣泛用于各種情況下的記憶測試，包括精神類藥物、藥物影響，以及自閉癥譜系障礙[2]和腦損傷[3]等疾病。它還被用于描述大腦各記憶功能中心的基本功能以及動物認知能力的個體差異。
基礎研究
有趣的是，研究人員注意到不同品系的小鼠在八臂迷宮中的表現存在顯著差異。例如，在比較 C57 和 DBA 時，研究人員發(fā)現，海馬體、杏仁核或額葉皮層對不同品系的依賴程度不同[4]。
測試大腦的特定區(qū)域
C57小鼠被認為是"高學習能力"小鼠，它們通常在各種與記憶相關的任務中表現較好。海馬區(qū)是記憶功能區(qū)[5]，對海馬區(qū)的損傷會導致 C57 品系或 DBA 品系小鼠的表現出現明顯缺陷。然而，杏仁核和額葉皮層的損傷只對 C57 品系小鼠的表現產生有害影響，這表明這些小鼠學習能力的增強可能是由于除了正常的海馬活動外，這些腦區(qū)也參與了學習。
疾病和治療
八臂迷宮還被用于研究大量已知會影響記憶的認知功能障礙動物模型（如焦慮癥和抑郁癥）的行為缺陷。
八臂迷宮實驗
例如，研究人員利用一種被稱為"先天性無助"（cLH）的抑郁癥大鼠模型，發(fā)現具有類似抑郁癥狀的大鼠在這項任務中表現不佳[6]。他們發(fā)現，在八臂迷宮中，利用試驗之間的短暫延遲，cLH 大鼠在記憶迷宮中哪些臂之前已經去過以及在哪里可以找到食物獎勵時，錯誤率明顯更高。這一發(fā)現表明，與人類一樣，伴隨抑郁而來的焦慮狀態(tài)會干擾記憶功能并抑制決策制定。
藥物治療干預
由于八臂迷宮可作為精神疾病認知缺陷的模型，如上述實驗中的模型，因此迷宮也可用于測試改善這些癥狀的藥物治療。
學者們對以 GABA-A 受體為靶點的藥物治療干預產生了興趣，而 GABA-A 受體本身就被證明參與了一系列記憶功能[7]。事實上，GABA-A 受體功能障礙普遍存在于重度抑郁癥[8]和精神分裂癥[9]中，這些疾病都伴有明顯的記憶功能障礙。
治療記憶障礙
近些年開發(fā)的兩種抑制GABA-A受體的藥物有望治療以八臂迷宮為模型的記憶障礙。
首先，研究人員利用大鼠模型，通過服用scopolamine或NMDA拮抗劑MK-801誘發(fā)精神分裂癥狀，發(fā)現新型藥物ONO-8590580能夠逆轉與這種疾病相關的記憶功能障礙[10]。接受scopolamine或MK-801的小鼠在八臂迷宮中的表現出現了預期的缺陷，這證實了誘導認知障礙模型的有效性。
在服用ONO-8590580后，小鼠能夠成功完成任務，其效果與從未服用過誘導精神分裂癥樣癥狀和記憶缺陷藥物的小鼠相似。這樣，研究人員就能利用八臂迷宮來確認這種疾病，并展示這種新型療法的功能。
在多種條件下提高八臂迷宮中的表現
在兩組類似的實驗中（這一次是為了模擬與神經退行性認知衰退相關的記憶功能障礙），研究人員表明，其他GABA-A受體功能抑制劑可以在多種條件下改善八臂迷宮的表現。2017 年，研究人員利用scopolamine誘導的神經退行性病變模型，測試了另一種名為 S44819 的新型 GABA-A 受體抑制劑[11]。在誘導小鼠出現神經退行性病變狀態(tài)后，他們用這種化合物治療動物，發(fā)現它能逆轉scopolamine誘導的八臂迷宮障礙。
同樣的藥物還在LAT誘導的小鼠癡呆樣記憶功能障礙模型中進行了測試。與上述實驗一樣，研究人員發(fā)現,LAT會導致小鼠在八臂迷宮中表現不佳，小鼠存在嚴重的記憶功能障礙，而隨后使用 S44819 治療則會改善這些癥狀[12]。
因此，八臂迷宮提供了一個工作記憶模型，可用于測試針對多種失調和疾病的治療策略。
研究結論
八臂迷宮已經使用了40多年，它的應用范圍很廣，從動物模型記憶功能的基本特征分析，到疾病狀態(tài)下認知障礙的識別和治療。迷宮的巧妙設計意味著動物不需要預先訓練，并允許進行各種修改，如測試工作記憶持續(xù)時間的保持期，減少或增加臂的數量以增加任務的復雜性等[13][14]。
參考文獻
1. Olton, D. S., & Samuelson, R. J. (1976). Remembrance of places passed: Spatial memory in rats. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 2(2), 97-116.
2. Mandolesi, L., Addona, F., Foti, F., Menghini, D., Petrosini, L., & Vicari, S. (2009). Spatial competences in Williams syndrome: a radial arm maze study. International Journal of Developmental Neuroscience, 27(3), 205–213.
3. Penley, S.C., Gaudet, C.M., Threlkeld, S.W. (2013). Use of an Eight-arm Radial Water Maze to Assess Working and Reference Memory Following Neonatal Brain Injury. Journal of Visualized Experiments, (82), e50940.
4. Rossi-Arnaud, C., & Ammassari-Teule, M. (1994). Radial maze performance in inbred mice: Evidence for strain-dependent neural nets subserving spatial learning abilities. Psychobiology, 22(4), 320–327.
5. Aggleton, J. P., Blindt, H. S., & Rawlins, J. N. P. (1989). The effects of amygdaloid and combined amygdaloid-hippocampal lesions upon object recognition and spatial working memory in the rat. Behavioral Neuroscience, 103, 962–974.
6. Richter, S. H., Zeuch, B., Lankisch, K., Gass, P., Durstewitz, D., & Vollmayr, B. (2013). Where have I been? Where should I go? Spatial working memory on a radial arm maze in a rat model of depression. PloS one, 8(4), e62458.
7. Whissell, P. D., Avramescu, S., Wang, D.-S., & Orser, B. A. (2016). δGABAA Receptors Are Necessary for Synaptic Plasticity in the Hippocampus: Implications for Memory Behavior. Anesthesia and Analgesia, 123(5), 1247–1252.
8. Pehrson, A. L., & Sanchez, C. (2015). Altered γ-aminobutyric acid neurotransmission in major depressive disorder: a critical review of the supporting evidence and the influence of serotonergic antidepressants. Drug design, development and therapy, 9, 603-24.
9. Rudolph, U., & M?hler, H. (2013). GABAA receptor subtypes: Therapeutic potential in Down syndrome, affective disorders, schizophrenia, and autism. Annual review of pharmacology and toxicology, 54, 483-507.
10. Kawaharada, S., Nakanishi, M., Nakanishi, N., Hazama, K., Higashino, M., Yasuhiro, T., Kaneko, S. (2018). ONO-8590580, a Novel GABAAα5 Negative Allosteric Modulator Enhances Long-Term Potentiation and Improves Cognitive Deficits in Preclinical Models. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 366(1), 58–65.
11. Etherington, L.-A., Mihalik, B., Pálv?lgyi, A., Ling, I., Pallagi, K., Kertész, S., Lambert, J. J. (2017). Selective inhibition of extra-synaptic α5-GABAA receptors by S44819, a new therapeutic agent. Neuropharmacology, 125, 353–364.
12. Gacsályi, I., Móricz, K., Gigler, G., Wellmann, J., Nagy, K., Ling, I., Antoni, F. A. (2017). Behavioural pharmacology of the α5-GABAA receptor antagonist S44819: Enhancement and remediation of cognitive performance in preclinical models. Neuropharmacology, 125, 30–38.
13. Lenck-Santini PP, Save E, Poucet B (2001). "Place-cell firing does not depend on the direction of turn in a Y-maze alternation task". Eur J Neurosci. 13(5): 1055–8.
14. Cole, M.R.; Chappell-Stephenson, Robyn (2003). "Exploring the limits of spatial memory using very large mazes". Learning & Behavior. 31 (4): 349–368.
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